เมื่อศิริราชอายุครบ 60 ปี ในปี พ.ศ. 2493 ศาสตราจารย์หลวงพิณพากย์พิทยเภท ซึ่งเป็นคณบดีคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาลในขณะนั้น มีความคิดริเริ่มจะรวบรวมศิษย์เก่าศิริราชโดยจัดตั้งเป็นสมาคมนักเรียนเก่าขึ้น ตามแบบอย่างของสถานศึกษาในต่างประเทศ ซึ่งในขณะนั้นได้รวบรวมศิษย์เก่าได้ประมาณ 1000 คน การจัดตั้งสมาคมขึ้นนอกจากจะเป็นการส่งเสริมความสามัคคีระหว่างศิษย์เก่าที่จบจากโรงเรียนแพทย์ศิริราช ยังเป็นการส่งเสริมความสัมพันธ์ระหว่างศิษย์เก่ากับโรงเรียนแพทย์ โรงเรียนแพทย์จะมีความเจริญรุ่งเรืองต่อไปต้องอาศัยศิษย์เก่าให้ความอุปการะช่วยเหลือ และเสียสละบางประการเพื่อประโยชน์ของโรงเรียนแพทย์

     ศาสตราจารย์นายแพทย์อวย  เกตุสิงห์ ซึ่งดำรงตำแหน่งหัวหน้าแผนกสรีรวิทยา และบรรณาธิการ สารศิริราชในขณะนั้นได้ตอบสนองความคิดริเริ่มนี้ โดยท่านได้สื่อถึงศิษย์เก่าผ่านสารศิริราช และได้มีการประชุมปรึกษากัน ซึ่งที่ประชุมได้มอบหมายให้ พลตำรวจตรีนายแพทย์อุทัย  ศรีอรุณ และพลโท นายแพทย์ชม  ศรทัตต์ ร่างระเบียบข้อบังคับ เมื่อแก้ไขระเบียบต่าง ๆ จนเป็นที่พอใจจึงมอบให้ พลตำรวจโท นายแพทย์อุทัย  ศรีอรุณ  พลโท นายแพทย์ชม ศรทัตต์  และพลตำรวจตรี นายแพทย์จีระ จารุเสน ไปดำเนินการจดทะเบียน ในปี พ.ศ. 2509 ทำให้สมาคมศิษย์เก่าแพทย์ศิริราช จัดตั้งขึ้นสมบูรณ์ หลังจากนั้นกิจการของสมาคมไม่ก้าวหน้าเท่าที่ควร เพราะไม่มีสถานที่ของตนเอง

     ในปี พ.ศ. 2515 ศาสตราจารย์ นายแพทย์อุดม โปษะกฤษณะ คณบดีคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล ท่านเห็นความสำคัญของศิษย์เก่าแพทย์ศิริราช จึงจัดตั้งแผนกศิษย์เก่าขึ้นในสายงานของคณะฯ พร้อมทั้งสนับสนุนสมาคมฯ ทั้งด้านบุคลากรและสถานที่ เพื่อให้สมาคมพัฒนาอย่างจริงจัง โดยได้เชิญพลตำรวจตรี นายแพทย์อุทัย  ศรีอรุณ  เข้ามาปรับปรุงพัฒนากิจการของสมาคม ทำให้สมาคมมีความเจริญก้าวหน้ามาถึงทุกวันนี้ เป็นเวลามากกว่า 40 ปี โดยมีนายกสมาคมฯมาแล้ว 22 ท่าน ดังนี้

1. พลตำรวจตรีนายแพทย์อุทัย  ศรีอรุณ (อุเทนพิพัฒน์) พ.ศ. 2515-2517

2. ศาสตราจารย์นายแพทย์ดิเรก  พงษ์พิพัฒน์  พ.ศ. 2517-2519

3. พลอากาศโทนายแพทย์น้อย  ปาณิกบุตร พ.ศ. 2519-2521

4. ศาสตราจารย์นายแพทย์ทองน่าน  วิภาตะวณิช พ.ศ. 2521-2523

5. นายแพทย์เฉก  ธนะสิริ พ.ศ. 2523-2525

6. นายแพทย์โอภาส  ธรรมวานิช พ.ศ. 2525-2527

7. ศาสตราจารย์เกียรติคุณ แพทย์หญิงคุณหญิงสุดสาคร  ตู้จินดา พ.ศ. 2527-2529

8. นายแพทย์ปราเสริฐ  ปราสาททองโอสถ พ.ศ. 2529-2531

9. ศาสตราจารย์ นายแพทย์สุนทร  ตัณฑนันทน์ พ.ศ. 2531-2533

10.นายแพทย์ปราเสริฐ  ปราสาททองโอสถ พ.ศ. 2533-2535

11.รองศาสตราจารย์ นายแพทย์มันตรี  จุลสมัย พ.ศ. 2535-2537

12.ศาสตราจารย์เกียรติคุณ นายแพทย์ธีระ  ลิ่มศิลา พ.ศ. 2537-2539

13.นายแพทย์ปราเสริฐ  ปราสาททองโอสถ พ.ศ. 2539-2541

14.ศาสตราจารย์เกียรติคุณ นายแพทย์กวี  ทังสุบุตร พ.ศ. 2541-2543

15.ศาสตราจารย์เกียรติคุณ นายแพทย์มนตรี  ตู้จินดา พ.ศ. 2543-2545

16.ศาสตราจารย์เกียรติคุณ นายแพทย์ศุภชัย  ไชยธีระพันธ์ พ.ศ. 2545-2549

17.ศาสตราจารย์คลินิกพิเศษ นายแพทย์เสรี  ตู้จินดา  พ.ศ. 2549-2551

18.ศาสตราจารย์คลินิกเกียรติคุณ นายแพทย์เหลือพร  ปุณณกันต์ พ.ศ. 2551-2553

19.ศาสตราจารย์เกียรติคุณ นายแพทย์สมหวัง  ด่านชัยวิจิตร พ.ศ. 2553-2557

20.ศาสตราจารย์คลินิกเกียรติคุณ แพทย์หญิงมานี  ปิยะอนันต์  พ.ศ. 2557-2561

21.พลอากาศเอกอวยชัย  เปลื้องประสิทธิ์   พ.ศ.2561-2563

22.รองศาสตราจารย์ นายแพทย์ป่วน สุทธิพินิจธรรม  พ.ศ.2563-2567

23.ศาสตราจารย์เกียรติคุณ ดร.นายแพทย์ประสิทธิ์ วัฒนาภา พ.ศ.2567-2569

     ในระยะเริ่มจัดตั้งสมาคม มีสมาชิกน้อยมากเพราะศิษย์เก่าศิริราชกระจายอยู่ในต่างจังหวัด ยังไม่รู้ว่ามีการจัดตั้งสมาคม ซึ่งท่านนายกสมาคมในแต่ละสมัยได้จัดให้มีแผนประชาสัมพันธ์ จนปัจจุบันมีสมาชิกสามัญ จำนวนมากกว่า 10,000 คน

     เนื่องจากในช่วงแรกสมาคมฯ ไม่มีสถานที่เป็นของตนเอง การดำเนินงานของสมาคมไม่สะดวก ในปี พ.ศ. 2519 พลโท นายแพทย์น้อย  ปาณิกบุตร ซึ่งเป็นนายกสมาคมในขณะนั้นได้คิดริเริ่มให้มีอาคารของสมาคมฯ ให้มีที่รับประทานอาหารและพบปะสังสรรค์ของสมาชิกในโรงเรียนแพทย์ และมีแนวคิดริเริ่มให้มีสระว่ายน้ำที่มีมาตรฐานขนาดกลางติดกับสมาคม จึงได้จัดตั้งคณะกรรมการเพื่อวางแผนหาเงินสร้างอาคารของสมาคมฯ ส่วนแนวคิดของการสร้างสระว่ายน้ำตามแนวความคิดของ ศ.นายแพทย์วิจิตร  พานิช เพราะท่านสะเทือนใจมากที่ต้องรดน้ำศพนักศึกษาแพทย์ที่จมน้ำตายถึง 3 ศพ ทั้งที่ว่ายน้ำเป็น แต่ถ้ามีสระสำหรับว่ายน้ำ เขาคงไม่ต้องลงว่ายน้ำในแม่น้ำเจ้าพระยา

     ในปี พ.ศ. 2521 สมาคมศิษย์เก่าฯ สามารถรวบรวมเงินได้จำนวนหนึ่งจากการจัดงานสังสรรค์ประจำปี และผู้ช่วยศาสตราจารย์นายแพทย์บุญ  วนาสิน ซึ่งเป็นกรรมการสมาคมฯ ในขณะนั้น ได้เรียนคุณหญิงสุภัทรา สิงหลกะ ถึงโครงการสร้างอาคารศิษย์เก่าแพทย์ฯ และคุณหญิงจึงได้บริจาคเงินช่วยเหลือหนึ่งล้านห้าแสนบาท ทำให้มีชื่อคุณหญิงสุภัทรา  จารึกอยู่บนอาคารสมาคมฯด้านริมน้ำ

     พ.ศ. 2522 ศิริราช อายุครบ 90 ปี ศาสตราจารย์ นายแพทย์ทองน่าน  วิภาตะวณิช ซึ่งเป็นนายกสมาคมขณะนั้นได้ลงนามสัญญาสร้างอาคารศิษย์เก่าฯ ราคาหกล้านบาท ทั้งๆที่สมาคมมีเงินเพียงสองล้านบาทเศษเท่านั้น เมื่อท่านหมดวาระลง นายแพทย์เฉก  ธนะสิริ เป็นนายกสมาคมฯ ต่อได้รณรงค์หาเงินได้สี่ล้านกว่าเพียงพอที่จะสร้างอาคาร แต่ไม่เพียงพอจะสร้างสระว่ายน้ำ แต่ท่านได้พยายามหาเงินเพิ่มอีกหนึ่งล้านกว่าบาท เพื่อตอกเข็มทำสระว่ายน้ำไว้เพื่อให้นายกสมาคมฯ คนต่อมาคือ นายแพทย์โอภาส  ธรรมวานิช รับสานต่อสร้างสระว่ายน้ำต่อไปจนสำเร็จ โดยใช้เงินในการก่อสร้าง 3.9 ล้านบาท

     ตึกสมาคมศิษย์เก่าแพทย์ศิริราชฯ ได้ลงมือก่อสร้างเมื่อ 5 กรกฎาคม 2522 และ วันที่ 11 กรกฎาคม 2523 สมเด็จพระเทพฯ ทรงพระเมตตา เสด็จพระราชดำเนินมาทรงประกอบพิธีวางศิลาฤกษ์ การก่อสร้างเสร็จสิ้นในสมัย นายแพทย์เฉก  ธนะสิริ เป็นนายกสมาคมฯ โดยใช้เงินทั้งสิ้น 6.7 ล้านบาทเศษ และเมื่อสร้างเสร็จสมเด็จพระเทพฯ ทรงทำพิธีเปิดในวันที่ 19 ตุลาคม 2524 นับเป็นสิริมงคลกับสมาคมฯ เป็นอย่างยิ่ง

     สำหรับสระว่ายน้ำได้เปิดใช้งานและมอบสระว่ายน้ำให้คณะฯ เมื่อวันที่ 30 ธันวาคม 2525 โดยมี ฯพณฯ ศาสตราจารย์นายแพทย์เสม  พริ้งพวงแก้ว เป็นประธานและสักขีพยาน หลังจากพิธีเปิดสระว่ายน้ำแล้ว ทางสมาคมฯได้จัดการแข่งขันว่ายน้ำ “ศิริราชโอเพ่น” โดยแบ่งการแข่งขันออกเป็นประเภทต่างๆ ตามอายุตั้งแต่ อายุ 6 ปี จนถึง อายุ 30 ปี โดยมุ่งหวังให้มีการแข่งว่ายน้ำศิริราชโอเพ่นเป็นประจำทุกปี เพื่อให้ลูกหลานศิริราชสนใจกีฬาว่ายน้ำ ส่งเสริมสุขภาพ และเพื่อความปลอดภัยแก่ชีวิต 

     พ.ศ. 2535 นายแพทย์ปราเสริฐ  ปราสาททองโอสถ ขณะเป็นนายกสมาคมฯ ได้ทำเรื่องยกตึกศิษย์เก่าฯ ให้คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาลเพื่อให้ตึกศิษย์เก่าแพทย์ศิริราช บังเกิดประโยชน์สูงสุด และอุปกรณ์ต่างๆ ที่ใช้ในอาคารจะได้รับการจัดหาและการบำรุงรักษาให้อยู่ในสภาพดีตลอดไป