นับจากวันที่ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว โปรดเกล้าฯ ให้สร้างโรงพยาบาลศิริราชแห่งนี้ เพื่อบรรเทาทุกข์จากโรคภัยไข้เจ็บของราษฎรโดยมุ่งหวังไม่ให้ราษฎรต้องเสียเงินเมื่อมารักษาโรค ความสัมพันธ์ของชาวบ้านและศิริราชก็เริ่มขึ้น โดยเริ่มให้บริการรักษาเมื่อวันที่ 26 เมษายน 2431 เป็นต้นมา

ในระยะแรกที่เริ่มเปิดบริการแทบจะไม่มีผู้ป่วยมารับการรักษาเพราะเป็นการแพทย์สมัยใหม่แบบตะวันตก ประชาชนยังไม่เชื่อถือ ไม่ศรัทธา ต้องทูลเชิญเจ้านายหลายพระองค์มารับการรักษาเป็นแบบอย่าง เมื่อการรักษาเป็นผลสำเร็จจึงเป็นที่ยอมรับ...ต่อมา พระเจ้าน้องยาเธอกรมหมื่นไชยนาทนเรนทร ผู้บัญชาการราชแพทยาลัย (โรงเรียนแพทย์) ได้ทรงโน้มน้าวพระทัยสมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอ เจ้าฟ้ามหิดลอดุลยเดช กรมขุนสงขลานครินทร์ (สมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก) ให้สนพระทัยวิชาแพทย์ จนได้ไปศึกษาต่อต่างประเทศ และสำเร็จการศึกษาแพทยศาสตรดุษฎีบัณฑิตเกียรตินิยม จากมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด ประเทศสหรัฐอเมริกา ซึ่งพระองค์ทรงได้ดำเนินการหลายสิ่งหลายอย่างจนมีการยกระดับการศึกษาแพทย์ถึงขั้นปริญญาด้วยความร่วมมือของมูลนิธิร็อกกิเฟลเลอร์ ทรงเตรียมทั้งบุคลากร เครื่องมือ และพระราชทรัพย์ส่วนพระองค์แก่ โรงพยาบาลศิรฺราช

ร.พ.ศิริราช สร้างขึ้นในบริเวณท่ามกลางชุมชนโบราณของฝั่งธนบุรี ที่สืบทอดมาจากสมัยอยุธยา โดยส่วนมากเป็นชุมชนที่มีหัตถกรรมเป็นศูนย์กลางของชุมชน เช่น ชุมชนบ้านช่างหล่อ ทำอาชีพหล่อพระ ชุมชนบ้านบุ ทำขันลงหิน ชุมชนบ้านขมิ้น ทำขมิ้น ชุมชนบ้านปูน ทำปูน (ปูนที่ใช้ทานกับหมาก) เป็นต้น

                เคยมีเหตุการณ์หนึ่งที่ทำให้เรารู้สึกว่าศิริราชและชุมชนเหมือนครอบครัวเดียวกัน เมื่อเกิดเหตุการณ์เดือนตุลาคม ปี 2516 มีประชาชนมากมายต่างหลบหนีการจลาจลจากฝั่งพระนครมายังศิริราช ทาง ร.พ.ศิริราช ได้ทำอาหารเลี้ยงประชาชนเหล่านั้นจนอาหารทุกอย่างหมด เราต่างครุ่นคิดกันว่าจะทำอย่างไรต่อไปเมื่ออาหารหมดและไม่สามารถออกไปซื้ออาหารจากภายนอกได้ แต่ปรากฏว่าในเช้าวันรุ่งขึ้นกลับมีอาหารมาบริจาคให้ศิริราชมากมาย ทั้งอาหารสด อาหารแห้ง  ข้าวที่นำมาให้ก็มิได้เป็นเพียงข้าวสารแต่กลับเป็นข้าวสวยที่หุงสุกพร้อมทานได้เลย

                คุณยายลำพูน เวสสวัสดิ์ เป็นหนึ่งในชาวบ้านที่อาศัยอยู่ในชุมชนบ้านบุ ขณะนี้คุณยายมีอายุ 85 ปี แต่ยังมีความจำที่ดี

                “แต่เดิมชาวบ้านมักจะไม่ค่อยนิยมมาหาหมอที่โรงพยาบาลสักเท่าไหร่ เพราะเชื่อว่าถ้ามาแล้วอาจจะโดนพาเข้าห้องดับจิต และอาจจะเสียชีวิตได้ ส่วนตัวยายเองไม่กลัวที่จะมารักษาที่โรงพยาบาล แต่ด้วยในระยะแรกๆ พ่อและแม่ของยายยังมีความเชื่อแบบเดิม ๆ จึงมักพาไปหาหมอพื้นบ้าน แต่พอยายเป็นวัยรุ่นก็เริ่มมาหาหมอที่ ร.พ.ศิริราช เอง  ...ส่วนมากชาวบ้านจะเดินทางมาทางเรือที่ขึ้นเทียบท่า ณ บริเวณศาลาท่าน้ำศิริราช ที่สามารถเดินเข้าตึกตรวจได้เลย ลูกคนสุดท้องของยายก็มาทำคลอดที่ ร.พ.ศิริราช จำได้ว่าครั้งที่มาคลอดลูก ตอนกลับบ้านทางศิริราชได้ให้ หมอนเมาะเด็ก 1 ใบ ผ้าอ้อม 3 ผืน และผ้าห่อตัวเด็กผืนใหญ่ 1 ผืน ทุกครั้งที่มารักษาที่ศิริราชจะรู้สึกว่าหมอใจดี พยาบาลก็ใจดี และมีความรู้สึกไว้วางใจที่มารักษาที่โรงพยาบาล เท่าที่จำได้ยายไม่เคยไปรักษาตัวที่โรงพยาบาลอื่น เมื่อก่อนกับตอนนี้จำนวนคนที่มารักษาที่ศิริราชมีจำนวนต่างกันมาก เดี๋ยวนี้มองไปทางไหนก็มีแต่คนเต็มไปหมด จนถึงปัจจุบันนี้ยายก็ยังหมั่นมาตรวจสุขภาพทุก 3 เดือนที่ ร.พ.ศิริราช”